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慢性乙型肝炎相关原发性肝癌的生物标志物新

慢性乙型肝炎相关原发性肝癌的生物标志物:新的发现和未来之路陈忠伟1,樊怡昕1,胡汉宁2,魏艳红1,胡康洪1,叶啟发3(1.湖北工业大学中德生物医学中心,工业微生物湖北省重点实验室,湖北武汉;2.医院检验科,湖北武汉;3.医院,武汉大学肝胆疾病研究院,湖北武汉)摘要:原发性肝细胞癌(HCC)是全球发病率和致死率均居前列的恶性肿瘤.从HCC的临床案例看,长期感染乙型肝炎病毒(HBV)增加了罹患HCC的风险.现有的早期筛查手段采用定期腹部超声及检测血清中甲胎蛋白,然而无论是单独或是结合使用这两种方法,检测准确性均不高.近年研究发现,外周血中存在更为准确有效的生物标志物,如新的蛋白质标志物、非编码RNA和病理学标志物,从而有效提高HBV相关HCC临床诊断和预后监测,但其临床可靠性有待大规模标本验证.本研究综述了这些外周血生物标志物研究的现状和进展,并对其发展前景进行展望.关键词:原发性肝细胞癌(HCC);乙型肝炎病毒(HBV);慢性感染;生物标志物;非编码RNA;诊断;预后0引言据国际癌症研究机构统计[1],原发性肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是全世界第六大最常见的癌症,在男性中占第五位,在女性中占第九位,也是致死率位居第二位的恶性癌症.在世界范围内,约80%的肝癌是由乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染引起的[2].跟踪中国人群评估发现,慢性乙肝病毒感染患者发生肝癌的风险比未感染人群高出约20倍[3].在大多数情况下,HCC是在中晚期被诊断出来的,并且HCC患者的预后较差,其5年生存率不到5%[4].因此急切需要寻找肝癌的特异性生物标志物,用于诊断早期肝癌和预后分类,从而降低肝癌死亡率和医疗费用.目前推荐肝硬化患者的筛查策略包括测定血清甲胎蛋白(alapha-fetoprotein,AFP)水平和每6个月进行一次腹部超声检查[5].对于肝脏超声和血清AFP筛查异常者首选的影像学检查方法是动态增强CT和多模态MRI扫描.系统回顾显示,B超的灵敏性为58%,特异性为94%,CT的灵敏性为68%,特异性为93%,而MRI的灵敏性为81%,特异性为85%[6].另外影像学检查的可靠性受限于医师的经验,以及不同人种不同年龄患者检测结果存在差异[7].因此,寻找新的特异性标志物,从而更好地诊断或预测HCC仍然是一个重要的临床关切.本文中就HBV相关HCC诊断和预后密切相关的外周血生物标志物研究进展作一综述,并对其前景进行展望.1常见乙型肝炎病毒相关肝癌蛋白质标志物1.1糖基化的α-甲胎蛋白(AFP)长期以来,α-甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)与腹部超声广泛应用在常规的HCC筛查中.AFP是一种由胎儿卵黄囊和肝脏产生的蛋白质,可结合外源和血液中的内源性物质[8].成年人血清AFP水平极低,一旦异常升高,则与急性肝炎、窦性肿瘤、肝细胞癌等多种癌症有关[9].然而Yao等[10]的研究显示,只有70%的HCC患者在诊断时AFP水平明显升高,即使在最佳检测条件下,运用AFP检测HCC的灵敏度最高也只能达到75%.鉴于此,寻求准确性更高的生物标志物具有重要临床意义.不同疾病产生的糖基化的AFP,依据糖链结构上的差异,分为AFP-L1、AFP-L2和AFP-L33种,它们在诊断早期HCC和鉴别肝病恶性情况方面,特异性高于AFP,其中AFP-L3占血清总AFP的比例与肿瘤的恶性程度有关[11].Waidely等[12]研究提出,在AFP水平正常情况下,AFP-L3的升高也可作为HCC的诊断指标.但Witjes等[13]发现不同的研究使用不同的标准,限制了AFP-L3的临床运用潜能,其可靠性还需要进一步验证.1.2骨桥蛋白(OPN)骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种与整合素结合的糖磷蛋白,是构成骨和牙齿细胞外基质的重要组成部分.OPN参与了发育过程、免疫过程、致瘤过程和骨平衡过程[14].OPN在结肠癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤和其他肿瘤中均有表达,在HCC中OPN的水平高于正常组织[15].Wan等[16]发现,OPN的灵敏度优于AFP(86%66%),但其特异性略低于AFP(86%95%),认为它是一个可与AFP相媲美的潜在诊断标志物.但由于HCC异质性限制,需进一步大样本评估OPN临床应用的准确性及OPN与AFP的联合应用价值.1.3脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)脱-γ-羧基凝血酶原(des-gammacarboxyprothrombin,DCP),也称血清异常凝血酶原Ⅱ(proteininducedbyvitaminKabsence,PIVKA-Ⅱ),是一种非羧基化的凝血酶原,已被证实是一种致癌因子并介导HCC增殖与侵袭[17].Xing等[18]观察到,和AFP相比较,无论是针对3cm的小肝癌组织的诊断,还是≥3cm的大肝癌组织的诊断,DCP的AUC值即ROC曲线下面积(areaundertheROCcurve,简称AUC)均更优,提示DCP是一种能够替代AFP的诊断指标;日本、韩国及印度批准其作为HCC的有效标志物,尤其是判断肝内转移和预后.但鲁凤民[19]等研究发现维生素K缺乏或者饮酒也会导致DCP含量升高,这在一定程度上会干扰诊断结果.Song等[20]将DCP与AFP结合诊断早期HCC,灵敏度高达94%,特异性高达98.5%.因此联合不同的生物标志物进行检测,能极大提高诊断效果.1.4磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)磷脂酰肌醇聚糖-3(glypican-3,GPC3)是一种锚定在质膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖.Gao等[21]研究报道GPC3通过刺激Wnt信号通路促进肝癌生长.GPC3在黑色素瘤、神经母细胞瘤和肝母细胞瘤中低表达,在乳腺癌、肺腺癌、胆管癌和正常肝组织中无表达,但在70%的HCC患者中高表达.Dong等[22]发现GPC3可能是肝癌靶向性成像诊断中的理想肿瘤标志物.Xu等[23]通过系统性回顾和荟萃分析发现,血清GPC3的灵敏度与AFP相近(55%54%),但其特异性低于AFP(58%83%).联合AFP诊断HCC的灵敏度(85%)明显高于单独使用血清GP73或AFP.虽然GPC3被认为是一种新的HCC血清标志物,但由于HCC的异质性,导致其诊断结果并不一致[24].1.5α-L-岩藻糖苷酶(AFU)α-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase,AFU)是一种存在于所有哺乳动物细胞中的溶酶体酶.Yang等[25]报道血清AFU在乙型肝炎相关肝癌的患者中水平升高,且在多种肝癌筛查方法中,血清AFU是肝癌特异性标志物最突出的.Mossad等[26]研究发现,血清AFU和鳞状细胞癌抗原-免疫球蛋白M复合物(squamouscellcarcinomaantigen-immunoglobulinM

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